《暗黑破坏神4》的故事围绕庇护之地面临新威胁展开，核心是憎恨之王墨菲斯托之女莉莉丝回归引发的危机，以及后续阻止墨菲斯托终极阴谋的剧情。
游戏时间线设定在《暗黑破坏神3:夺魂之镰》结束几十年后。此前黑暗灵魂石被摧毁，三大罪恶之源被击溃，死亡天使马萨伊尔倒下，庇护之地居民历经最黑暗时代后逐渐复苏。然而，此时某个古老威胁蠢蠢欲动，憎恨之王墨菲斯托的女儿莉莉丝从虚空中归来。在游戏的背景设定里，世界由唯一神阿努分裂而来，其光明部分形成天堂生出天使，黑暗部分形成地狱生出恶魔，天使和恶魔按力量分等级，地狱有三大魔神（墨菲斯托、迪亚波罗、巴尔）和四大魔王，他们互相争斗形成永恒之战。第一位对永恒之战感到厌倦的是莉莉丝和伊纳瑞斯，他们用神器世界之石创造了潘达利亚大陆，带着不愿战斗的天使和恶魔在此安居乐业，还生下了奈非天。莉莉丝的回归打破了庇护之地短暂的平静，她意图利用自己的力量重新塑造世界秩序，这使得庇护之地再次面临生灵涂炭的危险。
游戏有扩展内容，剧情紧接本体结局。聚焦背负憎恨之王墨菲斯托灵魂石的年轻学者涅瑞尔，他承受着墨菲斯托腐化力量的侵蚀，内心陷入痛苦挣扎。墨菲斯托妄图通过控制涅瑞尔来实现自己的终极阴谋，玩家在游戏中需要深入剧情，帮助涅瑞尔抵御腐化力量的影响，阻止墨菲斯托的邪恶计划，保护庇护之地免受更严重的灾难。
